Statinele se numără printre cele mai utilizate medicamente pentru reducerea colesterolului și prevenirea bolilor cardiovasculare. Acestea scad eficient nivelul colesterolului LDL („colesterolul rău”), diminuând riscul de infarct miocardic, accident vascular cerebral și alte complicații cardiovasculare. Cu toate acestea, o parte dintre pacienți dezvoltă dureri, slăbiciune sau disconfort muscular, reacții adverse care îi determină uneori să reducă doza sau chiar să renunțe la tratament.
Un studiu publicat recent în revista Science Advances aduce noi explicații privind apariția acestor efecte secundare. Cercetătorii au identificat o serie de procese biologice care par să fie responsabile de afectarea țesutului muscular, oferind totodată indicii pentru dezvoltarea unor terapii care să reducă aceste reacții fără a diminua beneficiile cardiovasculare ale statinelor.
Deși efectele musculare asociate statinelor sunt cunoscute de mulți ani, cauza lor exactă nu a fost pe deplin elucidată. În cele mai multe cazuri, pacienții acuză dureri sau slăbiciune musculară chiar și atunci când analizele de sânge nu indică leziuni musculare evidente. Până acum, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra formelor severe de toxicitate musculară, precum rabdomioliza, o complicație rară, dar gravă. În schimb, noul studiu s-a axat asupra formelor ușoare și moderate de miopatie, mult mai frecvent întâlnite în practica medicală.
Pentru a înțelege mecanismele implicate, cercetătorii au creat modele experimentale folosind celule musculare de șoarece și modele animale. Celulele au fost expuse la lipopolizaharidă (LPS), o componentă bacteriană care stimulează răspunsul inflamator al organismului și activează sistemul imunitar. După această etapă, celulele au devenit mult mai sensibile la efectele statinelor. Chiar și o concentrație redusă de fluvastatină, similară celei utilizate în practica clinică, a fost suficientă pentru a declanșa modificări moleculare asociate cu degradarea musculară.
Pentru confirmarea rezultatelor, cercetătorii au utilizat și celule musculare umane obținute din celule stem pluripotente induse (hiPSC), precum și șoareci modificați genetic, lipsiți de gena responsabilă pentru producerea inflamazomului NLRP3.
Rezultatele au arătat că efectele secundare musculare nu sunt provocate direct de reducerea colesterolului, ci de blocarea unei căi metabolice importante, cunoscută sub numele de calea mevalonatului. Pe lângă colesterol, această cale produce și izoprenoide – molecule esențiale pentru funcționarea normală a celulelor. Reducerea lor determină scăderea prenilării proteinelor, un proces indispensabil pentru activitatea mai multor proteine implicate în menținerea structurii și funcției musculare. În lipsa unei prenilări normale, celulele musculare intră într-o stare de stres metabolic, ceea ce activează inflamazomul NLRP3 – un complex proteic implicat în declanșarea răspunsului inflamator.
Inflamația joacă un rol central
Activarea inflamazomului NLRP3 a fost asociată cu o serie de modificări care favorizează afectarea musculaturii. Printre acestea se numără creșterea activității caspazei-1, acumularea proteinei FOXO, reducerea activității proteinei YAP, importantă pentru menținerea masei muscular și creșterea expresiei atroginei-1, o proteină implicată în degradarea fibrelor musculare. Aceste modificări favorizează atrofia musculară și reduc performanța musculară, chiar înainte ca masa musculară să scadă semnificativ.
Ce s-a observat la animalele de laborator
Șoarecii tratați cu statine au prezentat o reducere a forței musculare, în ciuda faptului că masa musculară nu era încă afectată în mod evident. Această observație reflectă situația întâlnită frecvent la pacienții care acuză slăbiciune musculară fără modificări importante ale analizelor de laborator.
Examinarea țesutului muscular a evidențiatfibre musculare deteriorate, fibre cu nuclei centrali, caracteristice proceselor de regenerare după leziuni și zone de necroză musculară. În schimb, șoarecii care nu produceau inflamazomul NLRP3 au prezentat cu aproximativ 50% mai puține leziuni musculare, sugerând că această structură joacă un rol esențial în apariția efectelor adverse induse de statine.
Pentru a verifica dacă lipsa izoprenoidelor este responsabilă de aceste modificări, cercetătorii au administrat geranilgeranil-pirofosfat (GG), o moleculă din această categorie. Rezultatele au fost încurajatoare. Restabilirea nivelurilor de izoprenoide a redus expresia atroginei-1, a limitat activarea căilor inflamatorii și a contribuit la menținerea dimensiunii normale a celulelor musculare. În paralel, inhibarea farmacologică sau genetică a inflamazomului NLRP3 a diminuat semnificativ afectarea musculară, confirmând implicarea acestui mecanism.
Modificări și în metabolismul muscular
Studiul a evidențiat și un alt mecanism important. Statinele au redus glicoliza – procesul prin care celulele musculare produc energie din glucoză. Scăderea glicolizei poate reprezenta un semnal de stres metabolic capabil să activeze suplimentar inflamazomul NLRP3, amplificând astfel inflamația și degradarea musculară. Totodată, cercetătorii au observat modificări ale proteinei YAP, implicată în menținerea masei și funcției musculare. Reducerea activității acesteia poate contribui la apariția slăbiciunii musculare asociate tratamentului cu statine.
Ce înseamnă aceste rezultate
Descoperirile sugerează că efectele musculare ale statinelor nu sunt determinate de scăderea colesterolului propriu-zis, ci de reducerea producției de izoprenoide și de activarea unor căi inflamatorii complexe. Acest lucru deschide posibilitatea dezvoltării unor tratamente care să prevină sau să reducă simptomele musculare fără a afecta eficiența statinelor în prevenirea bolilor cardiovasculare. Printre strategiile investigate se numără: inhibarea inflamazomului NLRP3, protejarea procesului de prenilare a proteinelor, modularea activității proteinei YAP și restabilirea nivelurilor de izoprenoide.
Deși rezultatele sunt promițătoare, ele provin în principal din experimente efectuate pe celule și modele animale. Sunt necesare studii clinice pentru a confirma dacă aceleași mecanisme sunt valabile și la oameni și dacă intervențiile propuse pot reduce în mod sigur efectele secundare musculare. În plus, cercetătorii intenționează să investigheze rolul inflamației cronice și al permeabilității barierei intestinale, factori care ar putea influența susceptibilitatea unor persoane la miopatia indusă de statine.
Comentează