Terapiile cu celule stem ar putea avea nevoie de noi standarde de control al calității proteinelor

Celulele stem sunt studiate pentru capacitatea lor de a repara țesuturi și de a contribui la tratarea unor boli grave. Dar verificările care confirmă că aceste celule sunt vii, curate și stabile genetic s-ar putea să nu spună întreaga poveste. O analiză științifică recentă atrage atenția asupra unui aspect mai puțin cunoscut: starea proteinelor din celulele folosite în terapii și riscul ca unele dintre ele să transporte molecule deteriorate.

În medicina regenerativă, nu este suficient ca o celulă să fie vie pentru a fi și potrivită pentru tratament. Ea trebuie să își păstreze funcțiile biologice, să răspundă corespunzător la semnalele organismului și să nu transporte factori care ar putea dăuna țesuturilor în care ajunge. Acesta este mesajul central al unei analize publicate anul acesta în revista Regenesis Repair Rehabilitation. Autorii susțin că evaluarea terapiilor bazate pe celule stem ar trebui să acorde mai multă atenție capacității celulelor de a menține proteinele în stare funcțională, un proces esențial pentru sănătatea celulară. Ei avertizează că, în anumite condiții, celulele cultivate în laborator pot acumula proteine deteriorate și le pot transmite mai departe prin mici particule biologice eliberate în mediul înconjurător.  Este o direcție de cercetare importantă, dar trebuie precizat de la început: articolul este o analiză a dovezilor existente, nu un studiu clinic care demonstrează că terapiile cu celule stem folosite în prezent provoacă efecte nocive la pacienți.

De ce contează atât de mult starea proteinelor din celule

Proteinele sunt molecule esențiale pentru aproape toate activitățile celulelor. Unele accelerează reacțiile chimice, altele transmit semnale, contribuie la apărare, transportă substanțe sau participă la repararea țesuturilor. Pentru a funcționa corect, proteinele trebuie să capete o structură tridimensională potrivită. Dacă aceasta se modifică, proteina se oxidează sau se acumulează în forme anormale și activitatea sa poate fi afectată. În anumite situații, asemenea proteine pot interfera și cu funcționarea altor molecule din celulă.

Organismul dispune de sisteme complexe care verifică, repară sau elimină proteinele deteriorate. Acest mecanism de întreținere poartă numele de homeostazia proteinelor, cunoscută în literatura științifică și drept proteostază.

Putem să ne imaginăm celula ca pe o fabrică în care proteinele sunt angajații specializați. Nu este suficient ca angajații să fie prezenți în clădire; trebuie să își poată îndeplini corect sarcinile. Dacă mecanismele care verifică funcționarea lor se defectează, fabrica poate continua să lucreze, dar rezultatele nu vor mai fi neapărat cele așteptate. În cazul celulelor utilizate în terapii, această distincție poate fi importantă: o celulă poate trece unele teste standard de calitate și totuși să prezinte probleme biologice care nu sunt detectate de verificările respective. Aceasta este preocuparea pe care autorii analizei o aduc în prim-plan.

Ce se întâmplă când celulele stem sunt cultivate în laborator

Înainte de a fi administrate unui pacient, multe produse terapeutice pe bază de celule trebuie multiplicate în laborator. Procesul se numește expansiune celulară ex vivo și permite obținerea numărului necesar de celule pentru tratament. Problema este că celulele nu răspund întotdeauna la fel la această perioadă de creștere. Condițiile de cultură, stresul celular și trecerea repetată prin cicluri de diviziune pot favoriza apariția unor celule senescențe. Senescența celulară este o stare în care celulele își pierd capacitatea de a se divide în mod normal și își pot modifica activitatea biologică. Deși senescența are și roluri utile în organism, acumularea celulelor senescente poate deveni problematică în anumite contexte. Unele dintre ele eliberează substanțe inflamatorii și alte molecule care influențează celulele din jur.

Potrivit analizei, senescența poate fi însoțită de deteriorarea mecanismelor care mențin proteinele în stare funcțională. Autorii consideră că această schimbare merită investigată mai atent în timpul fabricării produselor terapeutice.  Cu alte cuvinte, nu contează doar câte celule se obțin în laborator, ci și în ce stare biologică se află ele în momentul în care sunt pregătite pentru administrare.

Pot celulele terapeutice să transmită mai departe proteine deteriorate?

Una dintre direcțiile analizate de cercetători privește veziculele extracelulare, niște particule microscopice eliberate de celule. Acestea pot transporta proteine, lipide și alte molecule, contribuind la comunicarea dintre celule.

Veziculele extracelulare sunt studiate intens pentru potențialul lor terapeutic. Unele ar putea transmite semnale care susțin repararea țesuturilor sau modulează răspunsul imun. Din acest motiv, sunt investigate și ca posibile produse terapeutice independente de celulele din care provin. Totuși, conținutul acestor particule depinde de starea celulei care le produce. Dacă celula este afectată de senescență sau de stres, veziculele sale pot transporta și molecule nedorite.

Analiza discută cercetări asupra celulelor stem neurale în care o proteină numită SOD1 oxidată s-a acumulat în celulele senescente și a fost identificată în veziculele extracelulare eliberate de acestea. În modelele experimentale analizate, aceste particule au fost asociate cu efecte toxice asupra neuronilor și cu apariția unor modificări suplimentare în celulele care le-au primit.

SOD1 este o enzimă implicată în protecția celulelor împotriva stresului oxidativ. În anumite condiții, modificarea structurii sale poate afecta comportamentul proteinei. Cercetătorii încearcă să înțeleagă în ce măsură aceste mecanisme pot influența siguranța unor produse terapeutice.

Este important însă să păstrăm proporțiile: rezultatele discutate nu demonstrează că toate celulele stem senescente eliberează vezicule toxice, că toate veziculele extracelulare sunt periculoase sau că efectele observate în modele experimentale se produc automat la oameni.

Ce verificări se fac deja înainte de utilizarea terapeutică a celulelor

Produsele pe bază de celule nu sunt evaluate fără reguli. Fabricarea lor trebuie să respecte cerințe de calitate și siguranță, adaptate tipului de produs și utilizării prevăzute. În general, verificările pot include:

• Identitatea celulară: confirmarea faptului că produsul conține tipul de celule dorit.
• Viabilitatea: evaluarea proporției de celule vii.
• Puritatea: verificarea prezenței unor populații celulare nedorite sau a unor contaminanți.
• Sterilitatea și siguranța microbiologică: identificarea contaminării cu microorganisme, în funcție de testele aplicabile.
• Stabilitatea genetică: evaluarea modificărilor genetice relevante pentru tipul de celule și procesul de fabricație.
• Potența biologică: verificarea capacității produsului de a îndeplini funcția terapeutică pentru care este destinat.

Aceste evaluări sunt esențiale, dar nu pot surprinde neapărat fiecare aspect al comportamentului biologic al celulelor. De exemplu, faptul că o celulă este vie nu garantează, prin el însuși, că va funcționa corespunzător după administrare. În plus, nu există un singur set de teste identic pentru toate terapiile celulare. Cerințele diferă în funcție de tipul celular, de procesul de producție și de scopul tratamentului.

Europa are deja cerințe pentru produsele celulare                

Discuția despre posibile standarde suplimentare nu trebuie confundată cu absența reglementărilor actuale. Comisia Farmacopeei Europene a adoptat în martie 2025 un nou capitol general dedicat preparatelor pe bază de celule pentru uz uman. Acesta a fost publicat în octombrie 2025 și a intrat în vigoare la 1 aprilie 2026. Capitolul stabilește un cadru general de cerințe de calitate și include secțiuni specifice pentru anumite preparate celulare. Potrivit Direcției Europene pentru Calitatea Medicamentelor și a Îngrijirii Sănătății (EDQM), textul nu este, în sine, obligatoriu din punct de vedere juridic, dar oferă un cadru comun de referință.  Prin urmare, propunerea cercetătorilor nu înseamnă că terapiile cu celule stem ar trebui să fie lipsite de control până acum. Ea ridică o întrebare mai precisă: ar trebui completate testele existente cu evaluări care să arate dacă celulele își păstrează mecanismele de protecție a proteinelor și dacă eliberează molecule cu potențial nociv?

Ce standarde noi propun cercetătorii

Autorii analizei sugerează mai multe direcții care ar putea fi investigate și, dacă se confirmă utilitatea lor, integrate în viitoarele proceduri de control al calității.

1. Evaluarea mai atentă a senescenței celulare. În loc să se verifice doar identitatea și viabilitatea celulelor, ar putea fi analizate și semnele că o parte dintre acestea au intrat într-o stare de senescență. Ar fi necesare metode validate și criterii de acceptare specifice fiecărui produs.
2. Investigarea stării proteinelor. Testele viitoare ar putea urmări mai direct acumularea unor proteine deteriorate sau funcționarea mecanismelor care mențin echilibrul proteinelor în celule.
3. Analiza conținutului veziculelor extracelulare. Pentru produsele care folosesc astfel de particule, cercetătorii propun caracterizarea mai detaliată a moleculelor transportate, astfel încât să poată fi identificate eventuale componente nedorite.
4. Testarea funcției biologice, nu doar a aspectului și compoziției. O evaluare relevantă ar trebui să arate, pe cât posibil, dacă produsul își îndeplinește funcția urmărită și dacă prezintă riscuri biologice importante.

Aceste propuneri sunt direcții de dezvoltare, nu standarde universale deja validate. Autorii subliniază că baza mecanistică a analizei provine în mare măsură din cercetările asupra celulelor stem neurale. Înainte de a stabili praguri aplicabile tuturor terapiilor, rezultatele trebuie confirmate în alte tipuri de celule, inclusiv în celulele stromale mezenchimale și în cele obținute din celule stem pluripotente induse.

Ce ar putea însemna aceste descoperiri pentru pacienți

Pe termen lung, un control mai cuprinzător al calității ar putea ajuta la obținerea unor produse celulare mai constante de la un lot la altul și la identificarea unor probleme care nu sunt detectate prin testele obișnuite. Acest lucru ar putea fi important pentru dezvoltarea terapiilor destinate unor afecțiuni neurologice, inflamatorii sau degenerative, însă beneficiile concrete trebuie demonstrate pentru fiecare produs în parte. Deocamdată, nu există motive să concluzionăm că tratamentele autorizate cu celule stem sunt în general nesigure din cauza acestui mecanism. Analiza publicată nu a demonstrat că terapiile utilizate la pacienți au provocat efecte adverse prin transmiterea proteinelor deteriorate. Ea identifică un posibil punct vulnerabil și solicită cercetări suplimentare.

Pentru pacienți, o precauție rămâne esențială: terapiile cu celule stem nu reprezintă o categorie unică de tratamente, iar nivelul dovezilor diferă considerabil de la o indicație la alta. Faptul că o procedură este promovată drept „regenerativă” nu demonstrează că este eficientă sau sigură. Înainte de a accepta un asemenea tratament, este important să fie clarificate indicația medicală, dovezile clinice, statutul de autorizare, riscurile cunoscute și alternativele disponibile. Promisiunile că celulele stem pot trata numeroase boli fără riscuri ar trebui privite cu prudență.